Service médical rendu des médicaments

 

 

 

Revue du Rhumatisme 73 (2006) 409-412

 

Gilles Bouvenot

Haute autorité de santé, Saint-Denis, France

Service de médecine interne et thérapeutique,

hôpital Sainte-Marguerite,

270, boulevard Sainte-Marguerite,

13274 Marseille cedex 09, France

Adresse e-mail : gilles.bouvenot@ap-hm.fr (G. Bouvenot).

Reçu le 11 mai 2005 ; accepté le 21 juin 2005

Disponible sur internet le 01 décembre 2005 

 

Medical benefits from drugs 

 

 

Mots clés : Haute autorité de santé ; Commission de la transparence ; Évaluation du médicament ; Médicaments remboursables

Keywords: French National Authority for Health; Drug evaluation; Drug reimbursement; French committee for assessment of medicinal products

 

Pour qu’un nouveau médicament soit mis sur le marché dans une certaine indication, il faut que son dossier de demande d’enregistrement ait apporté la preuve de son efficacité et de sa « bonne tolérance » dans cette même indication ; autrement dit, que l’instance en charge de l’octroi des autorisations de mise sur le marché ait jugé son rapport bénéfice/risque globalement favorable pour les patients susceptibles de le consommer ultérieurement. Les deux instances en charge de l’octroi de l’autorisation de mise sur le marché sont, selon le type de demande émanant de l’industriel du médicament ou le type de médicament lui-même, soit le directeur général de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) si l’échelon national a été retenu, soit la Commission européenne après avis favorable de l’Agence européenne (EMEA) située à Londres, si c’est l’échelon européen qui a été retenu. Deux remarques — on pourrait même dire deux réserves — s’imposent à ce stade de l’évaluation du nouveau produit.

 

Premièrement, le caractère favorable du rapport bénéfice/ risque ne s’applique qu’aux malades correspondant exactement au libellé de l’indication et dans les conditions définies par le résumé des caractéristiques des produits : en dehors du respect scrupuleux de ce libellé et de la prise en compte de ses limites précises (en termes d’âge, de formes cliniques de la maladie à traiter, de place du médicament dans la stratégie thérapeutique…), le caractère favorable du rapport bénéfice/risque n’est plus assuré, soit parce que les éléments constitutifs du dossier le démontrent clairement ou le laissent présager (par exemple, une précaution d’emploi), soit parce que, en l’absence de données dans le dossier, la valeur de ce rapport n’est pas connue. Le bon usage du médicament, qui repose en particulier sur l’observance du résumé des caractéristiques du produit est, de ce point de vue, une manifestation de prudence élémentaire en faveur des patients. Prescrire « hors AMM » c’est donc faire— a priori — courir un risque connu et/ou inconnu au malade [1]. C’est pourquoi une prescription hors AMM ne peut se concevoir que dans des circonstances très particulières, cliniques ou thérapeutiques ou de recherche, et à la condition expresse que les données actuelles de la science permettent de l’envisager et que le patient, loyalement informé, y consente.

 

La deuxième remarque a trait à la fiabilité de la notion de « bonne tolérance » du nouveau produit, assumée par l’autorité de santé au moment de l’enregistrement. Une tolérance qualifiée de bonne ou d’acceptable à l’issue des essais cliniques de phase III est-elle généralisable à l’ensemble des patients qui seront susceptibles de bénéficier du produit en pratique courante dans la « vraie vie » ? On peut et on doit en douter. On sait combien sont réducteurs, par obligation de puissance et de sécurité — donc pour une bonne cause — les essais cliniques pré-AMM des médicaments. Ni l’hypersélection des patients recrutés (le plus souvent sains pour tout ce qui ne concerne pas le traitement à l’étude), ni leur trop petit nombre pour mettre en évidence des effets indésirables peu fréquents mais graves, ni la rigidité des protocoles qui fixent de manière impérative et standardisée la dose et la durée (exposition généralement trop brève) du traitement, ni le suivi particulièrement attentif des patients, ne permettent de préjuger ce qui se passera dans la population générale en pratique courante [2]. Il peut en résulter des désillusions, des déboires et…des retraits du marché. À plus forte raison en cas de promotion commerciale excessive et de dérives de prescriptions. Le phénomène n’est pas nouveau, il ne date pas de Vioxx®. C’est dire l’intérêt de la mise en oeuvre sans tarder, chaque fois que cela paraîtra nécessaire aux autorités de santé, d’études dites de post-AMM en population générale et « grandeur nature », en termes de sécurité sanitaire.

 

En France, hormis le cas particulier des produits prévus pour l’automédication, il ne suffit pas qu’un nouveau médicament ait obtenu une AMM pour être mis à disposition des patients, en officine ou en établissement de soins. Il revient à la haute autorité de santé, par l’intermédiaire de la commission de la transparence, de donner un avis au ministre de la santé et de la sécurité sociale sur le bien-fondé de la prise en charge du médicament par la solidarité nationale [3]. La haute autorité de santé (HAS) est un organisme public indépendant à caractère scientifique mis en place début 2005 dont l’une des missions consiste, en effet, à évaluer l’utilité médicale de l’ensemble des actes, prestations et produits de santé pris en charge par l’assurance maladie. Et, de ce point de vue, la commission de la transparence, instance de la HAS dont il n’existe pas d’autre exemple en Europe, distingue d’une part des médicaments dont le service médical rendu (SMR) lui paraît suffisant pour justifier leur inscription sur la liste des médicaments remboursables, d’autre part des médicaments dont le SMR lui paraît insuffisant pour mériter cette inscription. Précisons d’emblée que le fait, pour un médicament, d’avoir un SMR« insuffisant » ne signifie pas pour autant qu’il est inefficace. En effet, de nos jours, un médicament ayant obtenu une AMM est, par définition, efficace. Cela n’a pas toujours été le cas dans le passé. Mais remarquons aussi que l’obtention d’une AMM, même européenne et centralisée, n’implique pas pour autant la reconnaissance ni même l’existence d’un progrès thérapeutique par rapport à l’existant. En schématisant, on peut même dire que l’octroi d’une AMM signifie seulement que le candidat n’est pas, globalement, moins bon que les médicaments précédents. Dans ces conditions, la commission de la transparence n’a pas pour mission de proposer l’inscription de tous les médicaments disponibles. Parmi les produits enregistrés, elle doit faire son choix et ne retenir que ceux qui lui paraissent rendre un service médical suffisant. Dans son évaluation d’un nouveau médicament (et pour en arriver à l’octroiéventuel d’un SMR suffisant), la commission de la transparence ne se satisfait pas, en effet, de la seule démonstration d’une supériorité statistique (p) par rapport au placebo, comme peut le faire l’autorité d’enregistrement. La supériorité statistique n’est, pour la transparence, qu’un simple prérequis. La commission accorde en effet davantage de valeur à la quantité d’effet manifestée par le produit et, plus généralement, à son intérêt clinique, à sa place dans la stratégie thérapeutique et à son impact attendu de santé publique. C’est pourquoi des médicaments d’efficacité « marginale » et dont la place dans la stratégie thérapeutique n’est pas établie peuvent être considérés comme rendant un service médical insuffisant.

 

L’intérêt clinique d’un médicament est non seulement fondé sur son niveau d’efficacité, mais aussi sur le niveau de preuve de la démonstration de cette efficacité, sur la pertinence des critères d’évaluation choisis dans les essais cliniques (la commission donne l’avantage aux critères cliniques du type « survenue d’événements fracturaires » par rapport aux critères intermédiaires type « densité minérale osseuse » dans l’évaluation d’un antiostéoporotique) et sur sa tolérance. On comprend, dans ces conditions, que les médicaments dits antiarthrosiques d’action lente n’aient pas obtenu un SMR important mais seulement faible ou modéré et qu’un SMR insuffisant ait été attribué aux substances dites myorelaxantes lors de la réévaluation de 1999–2001. La place du produit dans la stratégie thérapeutique tient compte de l’existence ou non d’alternatives thérapeutiques médicamenteuses, du « positionnement » du nouveau produit par rapport aux autres traitements disponibles (s’agit-il d’un traitement de première intention, par exemple dans l’ostéoporose ou les rhumatismes inflammatoires chroniques ou seulement d’un traitement de deuxième intention en cas d’échec des traitements de première intention, par exemple après échec du méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde…), du caractère curatif (ou seulement symptomatique) ou encore préventif du traitement proposé. Quant à l’impact de santé publique, il est renseigné à la fois par la gravité de la maladie, l’impact du médicament sur la morbidité et la mortalité populationnelles, sa capacité à apporter une réponse à un besoin thérapeutique non encore couvert dans une population (ou dans un sous-groupe de patients repérables et accessibles), et enfin, par l’impact éventuel attendu sur l’organisation des soins. En fait, on conçoit bien que si les avis de la commission représentent avant tout des constats face au contenu des dossiers qui lui sont soumis, ces avis sont aussi parfois de véritables paris. C’est pourquoi, lors de la première inscription d’un médicament, on devrait plutôt parler de service médical attendu que de service médical rendu, la notion de SMR ne pouvant s’apprécier, en toute rigueur, qu’après plusieurs années d’utilisation, par exemple lorsque le médicament est réévalué en vue du renouvellement de son inscription au bout de cinq ans. Ou encore, après la réalisation d’études dites de postinscription destinées à apprécier les performances du nouveau produit en conditions réelles de prescription et d’utilisation, dans le cadre des spécificités épidémiologiques de la population française, de l’organisation du système de soins et du respect des conditions de limitation de certaines prises en charge. Une réflexion préliminaire multi-états et multipartenaires est actuellement en cours qui tente de dégager des critères composites consensuellement acceptables pour définir une méthode commune de détermination du SMR dans différents pays de l’Union européenne.

 

Si le ministre suit l’avis de la commission (désormais de la haute autorité de santé), et il en a presque toujours été ainsi dans le passé, il revient au directeur général de l’Union nationale des caisses d’assurance maladie (UNCAM) de fixer le taux de prise en charge (65 ou 35 %), en fonction du qualificatif que la commission a donné au SMR, dans le cadre d’un SMR suffisant : important, modéré ou faible, et de la gravité de la pathologie traitée.

 

Une autre mission de la commission de la transparence est de préciser le niveau d’amélioration du service médical rendu (ASMR) c’est-à-dire, en quelque sorte, le progrès thérapeutique induit par l’utilisation du nouveau produit, comparativement aux médicaments plus anciens et, désormais dans le cadre de la transversalité de la haute autorité de santé, comparative ment à toutes les méthodes thérapeutiques disponibles dans le domaine considéré. Cette évaluation du « nouveau » par rapport aux références plus anciennes se fait plus souvent par des comparaisons indirectes (avec les limites qu’on leur connaît) que par comparaison directe, dans la mesure où les dossiers fournis par les firmes pharmaceutiques comportent davantage d’essais vs placebo que d’essais vs traitements de référence. Elle a pour but de « situer » les performances du nouveau médicament par rapport à celles des thérapeutiques déjà existantes, médicamenteuses ou non. On doit avoir aussi présent à l’esprit le fait que la comparaison porte sur d’un côté les performances d’un nouveau médicament observées dans des conditions expérimentales et restrictives, de l’autre sur celles, mieux connues et assurées, de traitements de référence dont l’utilisation en pratique quotidienne remonte à plusieurs années. Le niveau d’ASMR attribué par la commission, qui va de I (progrès majeur) à V (pas d’amélioration, pas de progrès, ce qui est par exemple le cas des génériques) est un des éléments pris en compte par le Comité économique des produits de santé pour fixer le prix du médicament. À noter qu’une ASMR n’est accordée que dans le cadre d’une population cible de patients particulièrement susceptibles de bénéficier du nouveau produit, repérables et accessibles, par exemple les nonrépondeurs aux traitements disponibles. Ce fut le cas fin 2004 pour le léflunomide (Arava®) dans la polyarthrite rhumatoïde en tant que traitement de deuxième intention, après échec des autres traitements de fond [4]. L’obtention d’une ASMR peut traduire la reconnaissance soit d’un progrès quantitatif (A est deux fois plus efficace que B) soit d’un progrès qualitatif (A permet d’atteindre des patients non-répondeurs ou insuffisamment répondeurs à B) ou traduire une meilleure tolérance, une meilleure observance ou un meilleur taux de maintenance thérapeutique, si importants dans la prise en charge des patients ostéoporotiques ou atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques. Une ASMR témoigne donc d’un progrès thérapeutique espéré ou constaté, elle ne saurait constituer une prime à la seule innovation sans conséquence bénéfique prévisible.

 

L’année 2004 et le début de l’année 2005 ont été riches enévaluation et en réévaluation par la commission, de traitements médicamenteux des maladies de l’appareil locomoteur. En évaluation de première inscription, la commission a eu à apprécier le SMR et l’ASMR de deux nouveaux traitements de l’ostéoporose : le tériparatide (Forsteo®) et le ranélate de strontium (Protelos®). Ces médicaments ont obtenu tous deux un SMR important. Par ailleurs, Forsteo® s’est vu attribuer une ASMR de type III (modérée) par rapport aux bisphosphonates chez les femmes ayant au moins deux fractures vertébrales et une DMO vertébrale inférieure à –2,5 ET au T score ; tandis que Protelos® s’est vu attribuer une ASMR de type III (modérée) dans la population des patientes ostéoporotiques de plus de 80 ans, par rapport à la prise en charge habituelle, et une ASMR de type IV (mineure) dans la population des femmes de moins de 80 ans, comme alternative aux bisphosphonates, particulièrement lorsque ceux-ci ne sont pas recommandés (insuffisance rénale) ou sont contre-indiqués.

 

Dans le domaine des biothérapies des rhumatismes inflammatoires, l’etanercept (Enbrel®) a eu une ASMR de type II (importante) par rapport à la prise en charge conventionnelle (AINS et essais de traitements d’action lente) dans le traitementde la spondylarthrite ankylosante, l’adalimumab (Humira®) s’est vu reconnaître le même niveau d’ASMR qu’Enbrel® dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde des patients déjà traités par méthotrexate et Remicade® a eu la même ASMR de type II (importante) qu’Enbrel® dans la spondylarthrite ankylosante.

 

Dans le domaine du traitement symptomatique de l’arthrose, Hyalgan®, seul produit parmi les acides hyaluroniques à avoir le statut de médicament (les autres produits ont le statut de dispositif médical) a obtenu un SMR important, son efficacité ayant été qualifiée de comparable à celle des dispositifs médicaux correspondants, mais sa sécurité d’emploi ayant été considérée comme mieux établie puisque ayant fait l’objet des études exigées pour le développement d’un médicament. Par ailleurs, le nimésulide (Nexen®) qui ne bénéficiait jusqu’alors que d’un SMR modéré s’est vu attribuer, à l’instar des autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et dans le cadre d’une égalité de traitement entre les différents AINS disponibles, un SMR qualifié d’important.

 

En matière de réévaluation, la commission de la transparence s’est intéressée aux biothérapies des rhumatismes inflammatoires et aux AINS inhibiteurs de la cox 2. Pour ce qui est des biothérapies, la commission a réévalué positivement l’etanercept (Enbrel®) et l’infliximab (Remicade®) qui n’avaient obtenu de la précédente commission qu’une ASMR de type III (modérée) par rapport aux traitements de fond habituels, compte-tenu des incertitudes qui pesaient alors sur leur tolérance à long terme. L’actuelle commission, prenant acte de la confirmation dans la vraie vie, non seulement de l’importance de leur quantité d’effets en termes de morbidité et de qualité de vie et d’une tolérance comparable à celle observée dans les essais, mais aussi de la démonstration de leur efficacité sur le ralentissement de la progression des dommages structuraux articulaires dans des études à plus long terme, leur a octroyé, ainsi qu’à l’adalimumab (Humira®), une ASMR supérieure, de type II. Ainsi le progrès thérapeutique important qu’ils induisent est-il mieux reconnu. Pour ce qui est des AINS anticox 2, la commission a pris bonne note de leur réévaluation en 2004 par l’EMEA et par l’Afssaps [5]. Dès lors que leurs avantages, en termes de tolérance gastro-intestinale et singulièrement en termes de complications hémorragiques et de perforations, étaient revus à la baisse et qu’un sur-risque d’effets indésirables cardiovasculaires par rapport aux AINS traditionnels était signalé, la commission les a rétrogradés d’une ASMR initiale modeste de type III à une ASMR mineure de type IV en juillet 2004. Le retrait du marché du rofecoxib (Vioxx®), à l’initiative unilatérale de la firme exploitante et, semble-t-il, davantage pour des raisons économiques que pour un motif de santé publique, n’a pas contribué à clarifier la situation des anti-cox 2, les uns défendant la notion de classe thérapeutique avec les conséquences que cela implique quant à la conduite à tenir vis-à-vis de tous les anti-cox 2, les autres souhaitant diÉditorial scriminer entre les produits dans cette sous-classe d’anti-inflammatoires. La commission de la transparence, pas plus qu’elle n’a contribué à l’enthousiasme excessif suscité par l’arrivée de ce type de produits [6], n’a participé au lynchage médiatique de 2004 et 2005. Elle se prononcera à nouveau sur ces produits après que la nouvelle réévaluation de leur rapport bénéfice/ risque en cours à l’EMEA sera publiée. Les avis de la transparence ne sont pas des avis d’humeur. Ce sont des avis scientifiques rendus dans la sérénité. Bien qu’ils ne soient jamais définitifs puisqu’ils sont régulièrement actualisés, les avis de la transparence tâchent de se tenir à distance égale entre l’attitude systématiquement frileuse du parieur timide et l’enthousiasme naïf pour la nouveauté, coûte que coûte [7]. C’est la responsabilité de la commission vis-à-vis de l’autorité de santé, de la solidarité nationale, des caisses d’assurance maladie, des patients et, même, de l’industrie pharmaceutique. 

 

Références

 

[1] Bouvenot G. How to prevent drug therapy risk. Rev Med Interne 2001;22: 1237–43.

[2] Bouvenot G, Villani P. Do premarketing trials help to predict drug-related effects in elderly patients? Therapie 2004;59:233–6.

[3] Code de la sécurité sociale. Articles R. 163-1 à R. 163-21.

[4] Avis de la commission de la transparence. Haute Autorité de santé. http:// has-sante.fr.

[5] Réévaluation et nouvelles conditions d’emploi des coxibs. 1er juillet 2004. http://afssaps.sante.fr.

[6] Bouvenot G. History of coxibs, precariousness of certainties. Presse Med 2002;31:1444–5.

[7] Bouvenot G. Critical reflections on innovation, therapeutic progress and economics of health. Therapie 2001;56:103–6.

 

Gilles Bouvenot

Haute autorité de santé, Saint-Denis, France

Service de médecine interne et thérapeutique,

hôpital Sainte-Marguerite,

270, boulevard Sainte-Marguerite,

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Adresse e-mail : gilles.bouvenot@ap-hm.fr (G. Bouvenot).